Uma parceria entre a Universidade Estadual de Goiás (UEG) e o Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) abre novas perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos contra a doença de Chagas. Pesquisadores das duas instituições investigaram uma enzima essencial para a sobrevivência do Trypanosoma cruzi, protozoário causador da doença, e demonstraram que um composto molecular da classe dos cromenos pode interferir em seu funcionamento e prejudicar o crescimento do parasita. 

Os cromenos são estruturas químicas encontradas em diferentes substâncias naturais e que despertam interesse da comunidade científica por seu potencial na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos. 

Os resultados do estudo estão descritos no artigo científico “In vivo efficacy and biochemical target engagement of a chromene-based inhibitor of Trypanosoma cruzi lysyl-tRNA synthetase”, publicado em agosto deste ano no Journal of Medicinal Chemistry, periódico internacional especializado em química medicinal e descoberta de novos medicamentos. Pela UEG, o trabalho teve a participação do pesquisador Leonardo Rodrigues de Almeida, vinculado ao Grupo de Química Teórica e Estrutural (QTEA|UEG) e ao Centro Emergente em Bioestabilidade Molecular do Cerrado (Cemol|UEG). Pelo LNBio|CNPEM, o estudo foi liderado pelo pesquisador Artur Torres Cordeiro.

A pesquisa caracteriza, em nível molecular, a interação entre o composto e a lisil-tRNA sintetase (LysRS), enzima fundamental para a produção de proteínas do parasita. Além disso, o estudo aponta a LysRS como um potencial alvo molecular para a descoberta de novos compostos contra o Trypanosoma cruzi. Os resultados contribuem para a busca de alternativas terapêuticas mais específicas para uma enfermidade que permanece como um relevante problema de saúde pública.

Imagem: Divulgação|CNPEM

Enzima essencial como alvo 

Para sobreviver e se multiplicar, o T. cruzi precisa produzir proteínas continuamente. Nesse processo, as aminoacil-tRNA sintetases desempenham funções indispensáveis. Entre elas está a LysRS, responsável por participar da incorporação do aminoácido lisina durante a síntese proteica.

A pesquisa investigou justamente essa dependência do parasita.

Os pesquisadores identificaram um composto da classe dos cromenos, denominado compound 5, capaz de se ligar à LysRS e inibir sua atividade. Com técnicas de biologia estrutural, bioquímica e avaliação farmacológica, foi possível compreender como a molécula interage com a enzima.

As análises estruturais permitiram visualizar o composto acomodado no local de ligação da LysRS, mostrando as interações moleculares que ajudam a explicar sua atividade.

Segundo o pesquisador Leonardo de Almeida, “um dos principais desafios no desenvolvimento de novos tratamentos para a doença de Chagas está no conhecimento ainda limitado sobre os mecanismos fundamentais à sobrevivência do parasita". Nesse contexto, explica, "a principal contribuição do estudo consiste na identificação e validação de um novo alvo terapêutico e de um mecanismo de ação até então pouco explorado, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de fármacos". Entretanto, conforme ressalta, a pesquisa ainda se encontra em fase experimental. "A molécula investigada não está disponível como medicamento para uso clínico. As próximas etapas incluem a avaliação de sua eficácia na fase crônica da doença e a realização de estudos em um segundo modelo clínico, visando aprofundar a compreensão de seu potencial terapêutico”, enfatiza. 

O pesquisador Leonardo de Almeida (UEG) na operação da linha de luz Manacá, no CNPEM, em Campinas (SP)

Linha de luz Manacá

Leonardo de Almeida explica que uma etapa fundamental da pesquisa foi realizada na linha de luz Manacá, do Sirius (CNPEM), em Campinas (SP), onde técnicas de cristalografia de proteínas e difração de raios-X permitiram determinar as primeiras estruturas cristalográficas da KRS de T. cruzi e identificar o sítio de ligação do composto. Esses resultados fornecem informações estruturais, em escala molecular, essenciais para orientar o desenvolvimento de novos fármacos contra a doença de Chagas.

Efeito sobre o parasita 

T. cruzi Lysyl-tRNA synthetase

Nos experimentos, a molécula apresentou atividade contra formas intracelulares do T. cruzi, com EC50 de 0,9 micromolar - concentração necessária para produzir 50% do efeito máximo observado no experimento -, além de baixa toxicidade para as células hospedeiras nas condições avaliadas.

Os pesquisadores também observaram efeitos em modelo animal da doença de Chagas. O composto apresentou atividade por via oral em camundongos infectados, com redução da parasitemia e da carga parasitária nos tecidos.

Esses resultados são relevantes porque ajudam a estabelecer uma sequência de evidências: primeiro, a molécula interage com o alvo molecular; depois, essa interação interfere na atividade do parasita; e, em seguida, são observados efeitos também em um organismo vivo.

O estudo ainda avaliou características farmacocinéticas do composto, incluindo sua disponibilidade após administração oral, fornecendo informações importantes para as próximas etapas da pesquisa.

Parceria com LNBio|CNPEM

Embora o resultado científico tenha sido apresentado agora, a colaboração institucional que o tornou possível começou antes. Segundo o pró-reitor de Pesquisa e Pós-Graduação da UEG, prof. Claudio Stacheira, a aproximação entre pesquisadores da UEG e do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), do CNPEM, começou em 2023, com o objetivo de estabelecer uma agenda conjunta de pesquisa voltada à prospecção de medicamentos para doenças negligenciadas, incluindo a exploração do potencial da biodiversidade do Cerrado.

A colaboração entre as instituições foi ampliada ao longo dos anos. Em 2024, durante o Congresso de Ensino, Pesquisa e Extensão (Cepe|UEG), a universidade recebeu a diretora do LNBio, Maria Augusta Arruda. Mais recentemente, o professor Adalberto Fazio, também do CNPEM, esteve na UEG. A parceria se fortaleceu ainda com a participação de pesquisadores do LNBio em um evento nacional de Química promovido pelo QTEA|UEG, em Pirenópolis.

Essa articulação é particularmente importante para pesquisas de descoberta de fármacos, que dependem da integração de diferentes áreas do conhecimento e do acesso a equipamentos e técnicas de alta complexidade. Assim, a parceria reuniu o conhecimento científico dos pesquisadores da UEG e a infraestrutura especializada do CNPEM, incluindo laboratórios nacionais dedicados à pesquisa em biociências e ao uso de técnicas avançadas de caracterização estrutural. 

Para o pró-reitor Claudio Stacheira, a sequência de iniciativas demonstra uma cooperação científica construída de forma planejada. “Após quase três anos de trabalho, vemos os resultados começando a surgir na direção de medicamentos para a doença de Chagas. Mais do que um passo, com o CNPEM encontramos um caminho. É um fato acadêmico para celebrar”, afirma. 

Doença de Chagas ainda é um desafio para a saúde pública 

A doença de Chagas é classificada como uma doença tropical negligenciada que afeta milhões de pessoas, sobretudo na América Latina. A infecção apresenta uma fase aguda com alta multiplicação do parasita no sangue e nos tecidos. Se não for tratada adequadamente, a enfermidade evolui para a fase crônica, que pode permanecer assintomática por anos, mas causa complicações cardíacas ou digestivas graves em cerca de 30% dos pacientes.

Os únicos medicamentos disponíveis atualmente – o benznidazol e o nifurtimox – foram desenvolvidos há décadas e possuem limitações terapêuticas expressivas, incluindo efeitos colaterais severos e eficácia reduzida na fase crônica, o que que reforça a necessidade de pesquisas para identificar novos compostos, novos alvos moleculares e alternativas de tratamento.

Um avanço científico, não um medicamento pronto

Apesar dos resultados promissores, os pesquisadores reiteram que o composto estudado ainda não é um medicamento disponível para tratamento da doença de Chagas.

Ainda são necessários estudos adicionais para avaliar, entre outros aspectos, segurança, eficácia, toxicidade, seletividade e propriedades farmacológicas antes que uma molécula possa eventualmente avançar para etapas clínicas.

Mas ao compreender como o composto interage com a LysRS, os pesquisadores passam a ter informações que podem ser utilizadas para modificar e aprimorar sua estrutura, buscando moléculas mais potentes, seletivas e adequadas ao desenvolvimento farmacêutico.

(Comunicação Setorial|UEG)